.Nadezhda.Вопросы у Вас, однако, серьезные - практически уровень академической дискуссии. На самом деле, приятно читать - вопросы сами по себе показывают способность к глубокому погружению в разные темы, особенно если профильного образования при этом нет.
цитата:
В вашей статье вы упомянули провал препарата DSP-1181 в 2022 году. Как вы считаете, была ли проблема в самой молекулярной мишени (агонист 1А) или в методах In silico проектирования того времени
Мишень - проблема точно, агонисты 1А серотониновых рецепторов по факту куда менее надежны, чем парциальные 1А агонисты, например, хотя оба варианта не супер эффективные мишени, в целом. Методы проектирования и отсутствие протоколов для параллельного РКИ оценивания предварительной эффективности - тоже значимая проблема. Сильно упростила бы задачу оценка через ЭЭГ-активность + ее связь с приемом, T max и иными фарм показателями, ну и всякими современными методами метаболомики на "контрольных точках" с быстрым выделением пациентов, отвечающих на терапию и не отвечающими (возможно, с выделением групп исключения в РКИ) по клиническим эффектам.
цитата:стремление к «Кофеину 2.0» (такому как параксантин) для постоянного обхода этого тормоза неизбежно навяжет нашему мозгу состояние дезадаптивной синаптической пластичности (Maladaptive Plasticity) и эпигенетический сброс комплексов A_{2A}–D_2 в стриатуме? Иными словами: действительно ли мы приближаемся к расшифровке «мозгового тумана» через модуляцию микроглии, или мы просто «берем энергию в долг у будущего», истощая наш когнитивный резерв и заставляя мозг работать в состоянии хронической аденозиновой усталости
Параксантин еще далек от кофеина 2.0, по крайней мере по доказательной базе, да и кофеин 2.0 не факт, что должен быть эффективнее по мишеням, возможно - стоит смотреть в сторону иной фармакокинетики, соотношения А1/А2А-блокады (хотя тут пока неясно какой профиль активности будет лучше), доп мишеней без серьезного усиления стимуляции.
Кофеин и иже с ними все-таки не столь агрессивно влияют на аденозиновую систему, чтобы сильно поднимать риск "дезадаптивной синаптической пластичности" у среднего относительно здорового человека, без ежедневного передоза (400+ мг) кофеином уж точно - из-за компенсаторных изменений в аденозиновой системе и подключению при необходимости и фоново всяких разных других стабилизирующих работу ЦНС механизмов.
Хотя у части населения, предполагаю, постоянное употребление кофеина может наносить вред функциональности ЦНС из-за чувствительности к действию и из-за хронического нарушения архитектуры сна. Поэтому есть смысл пробовать отказ от кофеина с возможной заменой, например, адаптогенами или иной мягкой фарм поддержкой без прямой стимуляции ЦНС.
цитата:может ли этот ежедневный «хакинг» аденозин-дофаминовой оси быть скрытым биологическим объяснением роста тревожности и когнитивного истощения в современном обществе, учитывая, что мы подавляем глубокую биологическую потребность в сне, необходимую для восстановления нейрональной ДНК?»
Слишком далекоидущие выводы для не самого вредного и сильного фактора (кофеина), когда на современного человека воздействует еще много чего. Поэтому тут всё в комплексе будет играть роль и в разной пропорции, индивидуально и для определенных популяций с чувствительной ЦНС или проживающих в регионе с социальной нестабильностью, постоянной угрозой для жизни, загрязняющими среду факторами, недостатком отдельных элементов в питании и так далее. При чем именно угрозы для репаративных механизмов ДНК клеток я бы в большинстве случаев не предполагал, клинически значимой - как будто не настолько все эти факторы сильны для подобного мощного и глобального влияния на столь глубокие механизмы, хотя тут стоит изучить что говорят современные научные обзоры и исследования на эту тему, лично я сильно ее не касался.